【科技日报】从“试错”到“设计” 中国学者探索合成生物学发展之路

合成生命，到底“难不难”？

此前引起轰动的人工合成淀粉“吸粉”无数，却鲜有人了解人工合成效率比天然合成高7倍的成果背后是国内外合成生物学家十多年“设计—合成—测试—学习”的反复“试错”。

可以不可以少试错甚至不试错，告别合成生物学现今的类似“手工作坊”阶段，让下一次的“合成”实现理性设计、功能预测？

“预测的前提是对生命过程的‘真理解’，在‘真理解’基础上建立模型，设计合成，才能提高实现预期目标的效率。” 在日前召开的香山科学会议上，中国科学院院士、分子微生物学家赵国屏告诉科技日报记者，这将是合成生物学下一个阶段的目标。

与会专家认为，应通过建立定量理论模型、形成人工智能数据集、利用工程生物学平台等研究新范式，把合成生物学推向定量合成生物学的新发展阶段。

从一个迫在眉睫的应用说起

“细胞治疗做了这么多年，感觉要做不下去了，但有了合成生物学，感觉希望又来了。” 中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚所言非虚。“细胞”作为一种活的药物，进入体内后只有“听话”甚至“有智慧”，才能够踏踏实实地落地临床。

可设计、可操控、可预测，是细胞作为药物被批准应用于人体的一个重要条件，同时也是合成生物学的目标。

田志刚举了一个例子：现在上市的、有望治好B淋巴瘤的CAR-T细胞疗法，主要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤，想象派一队拿着“画像”的搜查小分队，追查一个脸上“带痦子”的细胞，这个小分队看见“带痦子”的细胞就杀。那么问题来了，人体内的免疫B细胞都“带痦子”（即带有CD19标记）。“治疗结果不仅人体内正常的B细胞连同B细胞淋巴瘤一起被干掉了，病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命；而且往往由于派出的‘杀手’过多，带来危险的副作用。”田志刚说。

但人类设计的CAR-T细胞小分队却可以携带“逻辑门”线路，判断治疗过程中出现副反应可能性的“逻辑”，从而在关键阶段，自动终止派出杀手。“光、热、声、电、磁、化学物等未来都可能用来调控细胞药物，实现可设计、可预测，其医疗价值非常巨大。”田志刚说。

设计能力有限，仍靠海量“试错”

“合成生物学的发展，使得构建可控、复杂的人工生物系统成为可能。” 中国科学院深圳先进技术研究院研究员刘陈立说。但他也道出了当前面临的问题：DNA测序、DNA合成、基因编辑技术的不断革新，使得合成能力飞速提升，然而设计能力却依然十分有限。

设计能力有限，造成了现在合成生物学高度依赖海量“人工试错”的局面。

“绝大部分人工生物系统的构建与优化仍然依赖于反复试错，缺乏理性设计的能力，难以实现定量可控。生物系统的复杂度越高，理性设计能力越缺乏。”刘陈立说。

可见，海量“人工试错”阶段，不仅“定量可控”难以保质保量实现，还限制了合成实现复杂目标的系统。

直白地说，这个阶段，距离想合成一台“生命计算机”还差得远。

实现可预测、可设计，需合成与定量融合

那么，哪个阶段才能设计出类似于计算机的复杂、严谨的合成生命系统呢？与会专家认为，合成生物学应该探索走向定量合成生物学阶段。

“定量生物学的概念很早就有，现在是要理性地把定量的模型作为合成的指导，而又用合成测试来验证定量模型，这种‘融合会聚’就是定量合成生物学。”赵国屏解释，这是合成生物学学科在理论架构和技术体系上的进阶。早在2008年，赵国屏前瞻性地在中科院成立了中国第一个“合成生物学重点实验室”。

如何进行定量？得益于分子生物学、大数据、人工智能等学科的发展，与会专家提出了以人工智能机器学习为核心的“黑箱模型”与以实验为基础的维象理论构建结合工程验证的“白箱模型”两种途径。

例如，“黑箱”模型就是利用机器学习算法的快速解析优势实现，实现合成生物学的理性设计和功能预测。

告别“手工作坊”将为合成生物学带来更深厚学科责任。它不仅承载了人类对自然、对生命的认知。“合成生物学的社会属性体现在回馈社会、回应社会关切，” 中科院生物物理所研究所研究员张先恩指出，“通过定量合成生物学，支撑普遍实现合成生物学的目标，将最终实现理解生命机制（造物致知）和回馈人类社会（造物致用）。”